약물간 상호 작용 평가서비스

drug-drug-interaction

Drug-Drug Interaction (약물과 약물의 상호작용)이란 약물을 동시에 투여할 때 하나의 약물 효과가 다른 약물에 의해 변화가 나타나는 현상을 말합니다. 따라서 병용 약물에 의해 유익한 상승작용을 하는지, 저해작용을 하는지 등의 상호작용에 대한 평가가 필요합니다. 

약물의 잠재적 DDI 기전을 밝히고 임상 DDI의 가능성을 결정하기 위해 다음과 같은 in vitro 평가가 요구됩니다.

Metabolism-mediated Drug Interaction (대사 매개 약물 상호작용의 평가)

대사 매개 약물 상호작용 평가는 약물이 대사효소인 Cytochrome P 450 enzyme에 대해 기질로 작용하는지, 저해제로 작용하는지, 혹은 효소 활성을 유도하는 물질로 작용하는지에 대해 평가하는 과정입니다. CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 및 CYP3A 효소에 대한 평가가 기본적으로 수행되어야 합니다. 

1) CYP enzyme substrate assessment assays

2) CYP enzyme inhibition assessment assays

3) CYP enzyme induction assessment assays


Transporter-mediated Drug Interaction (수송체 매개 약물상호작용의 평가)

수송체는 독소 및 약물과 같은 내인성 및 외인성 물질을 포함하여 이온 또는 분자의 막간 이동을 촉진하는 막 단백질 입니다. 수송체는 인체 전체의 여러 기관에서 발현되며 내인성 및 외인성 물질의 접근을 제어함으로써, 약물의 약동학과 약력학에 영향을 줍니다. 약물상호작용에 관여하는 ATP Binding cassette (ABC) transporter (P-gp, BCRP) 및 Solute Carrier (SLC) transporter (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K)에 대한 평가가 기본적으로 수행되어야 합니다. 

1) Transporter inhibition assay 

2) Transporter substrate assay 


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[FAQ]

1. 모든 DDI 분석 패널을 다 진행해야 하나요?

아니요, 보통 우선순위가 있는 서비스를 먼저 진행합니다. 일부 DDI 분석 (CYP450 inhibition, P-gp/BCRP substrate)은 종종 Tier 1 assay와 함께 진행됩니다. 약물의 주요 제거 경로, 투과도, 용해도에 따라 어떤 transporter 기질 평가분석이 필요한가를 결정할 수 있는 decision tree가 있습니다. 


2. DDI panel 결과는 어떻게 사용되나요?

분석이 단일 농도 모드에서 실행된 경우, 억제율이 10uM에서 50% 이상인 경우, kinetic parameter (IC50, Ki) 값을 얻기 위해 필요한 후속 분석을 수행해야 합니다. 

임상적으로 관련된 약물 상호 작용의 가능성을 예측하기 위해, 기본 PBPK 모델에 in vitro parameter 및 PK 데이터를 통합합니다. PBPK 모델링 수행방법에 대한 FDA 및 EMA 지침 문서를 참고하세요. 

만일 in vitro 평가에서 clinical DDI study를 수행해야 한다는 의견을 제시한다면, 2020년 1월자 FDA 가이드라인을 참고하세요. (제목 : Clinical Drug Interaction Studies - Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions)


3. Eurofins Discovery DDI study report는 IND submission으로 이용할 수 있나요?

네, 가능합니다. 이 용도로 이용할 경우, 여기에 몇가지 추가해야 할 리포트가 있습니다. 
- 결과의 결론, 해석, 특이한 결과에 대한 논의
- 추가실험 세부 정보
- 연구에 사용된 간세포, 효소 등의 검증데이터, 랏넘버, COA


4. 테스트 약물이 CYP450 enzyme의 기질이 아니라면 어떻게 되나요?

약물의 대사에 관련된 다른 어떤 enzyme을 추가할 것인지를 결정해야 합니다. 추가할 enzyme 종류는 다음과 같습니다. 

• CYPs: CYP2A6, CYP2E1
• Phase I enzymes: Aldehyde Oxidase (AO), Monoamine Oxidase (MAO), Flavin Monooxygenase (FMO)
• Phase II enzymes: UGTs, SULTs


5. in vitro DDI assay에서 대사체를 반드시 테스트해야 하나요? 

일반적으로는 대사체의 in vitro 평가는 다음과 같은 환경에서 권장됩니다. 

• 대사체가 모 약물보다 극성이 낮고 AUCmetabolite가 AUCparent의 25% 이상인 경우
• 대사체가 모 약물보다 극성이고 AUCmetabolite가 AUCparent보다 높거나 같은 경우
• 시간에 따른 억제에 대해 구조적인 alert를 가진 metabolism 



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DDI 평가 서비스 문의 : 고마바이오텍(주) (02-579-8787)