신약개발을 위한 Organoid의 이용
오가노이드란?
특정 조직 및 질병 상태를 정확하게 확인하기 위한 in vitro model의 부족은 기초 연구 및 중개연구에 장애가 됩니다. 이로인해 3D 오가노이드 모델이 개발되었으며, 이는 2D 모델보다 더 정교하며 장기간에 걸쳐 배양될 수 있는 안정적인 모델을 제작할 수 있습니다.
오가노이드는 췌장, 간, 신장, 망막, 뇌 및 종양을 포함한 수많은 조직 유형을 모델링하기 위해 생성되었고 약물스크리닝, 독성테스트, 질병모델 및 배아 발달 연구에 사용될 수 있습니다.
오가노이드는 줄기세포에서 파생된 self-assembling 3D 구조로, 장기의 특성을 재현하며, 성체줄기 세포 또는 유도만능 줄기세포 (iPSC)를 이용하여 제작합니다.
조직에서 생물학적 스캐폴드를 사용하여 세포를 공간적으로 제한하여 줄기세포의 추가 분화를 촉진하며, 오가노이드의 구조 형성을 위해 배양 시 성장인자와 소분자가 이용됩니다.
새로운 약물 스크리닝을 위한 오가노이드의 역할
환자 유래 iPSC에서 생성된 오가노이드는 질병 특성을 재현할 수 있으므로, 세포 수준에서 효능을 확립하기 위한 새로운 치료제의 전임상 스크리닝에 유용합니다.
맥락총 choroid plexus (ChP)은 모세혈관과 결합 조직을 둘러싼 상피 세포 층으로 구성되며, 뇌척수액(CSF) 생성을 담당합니다. 또한 혈액과 CSF 사이에 장벽을 형성하며 순환계의 독성물질이 뇌에 도달하는 것을 방지합니다.
ChP는 지금까지 그 구조와 기능 연구에 큰 장벽이 되어 왔습니다. Pellegrini 연구팀은 성숙 배지에 BMP-4 및 CHIR 99021을 추가하고 인간 iPSC에서 대뇌 오가노이드 (Cerebral organoid)를 생성하기 위한 프로토콜을 적용하여 구조와 기능이 실제 신경총과 유사한 ChP 오가노이드를 확립하였습니다.
무색의 액체로 채워진 구획을 분석한 결과 CSF와 매우 흡사함을 확인하였고, 구조적으로 단단한 접합부, 1차섬모, 광범위한 미세융모, 다소포체 및 세포외 소포체 등 생체내 ChP가 가지는 특징들을 그대로 재현하였음을 증명하였습니다.
이러한 오가노이드는 신경계 질환을 타겟으로 한 화합물의 잠재력과 독성을 스크리닝함으로써 개발중인 새로운 치료제의 CNS 투과성을 예측하는데 도움을 줍니다.
2016년에는 fatty acid amide hydrolase inhibitor이자 다양한 신경계 질환에 대한 잠재적 치료제인 BIA 10-2474의 임상 시험이 프랑스에서 진행중이었습니다. 시험에 참여한 다섯명의 참가자는 심각한 급성 신경독성을 겪었고 1명은 사망했습니다. 이 화합물은 동물에서 신경독성 효과를 나타내지 않았지만 인간 iPSC에서 파생된 ChP 오가노이드에서는 독성이 축적됨에 따라 새로운 약물의 독성 테스트에서도 잠재적으로 유용함을 증명하였습니다.
암 치료에도 적용되는 오가노이드
COVID-19 연구에 적용되는 오가노이드
오가노이드 분화에 이용되는 Small molecules
- A 83-01 : 오가노이드의 장기적인 배양에 첨가제로 이용
- CHIR 99021 : Organoid 제작의 여러 단계에 이용
- DAPT : Cerebral organoid 분화 배지에 이용
- SB 431542 : Brain, blood vessel organoid 분화 배지에 이용
- Y-27632 : Brain organoid 분화 배지에 이용
