[논문 리뷰] 알츠하이머병 미세아교세포에서의 APOE4/4에 의한 지질방울 손상 상관관계 연구
APOE4/4 is linked to damaging lipid droplets in Alzheimer’s disease microglia
알츠하이머병(AD)은 지질 대사 (lipid metabolism)에 영향을 미치는 유전적 요인과 밀접하게 관련된 복잡한 신경퇴행성 질환입니다. 새로운 연구에 따르면 AD의 주요 위험 요인인 APOE4 변이와 같은 유전적 요인이 미세아교세포의 지질 처리를 방해하여 신경퇴행에 영향을 미치거나 악화시킬 수 있는 상태로 이어질 수 있습니다. APOE4/4 유전자형을 가진 동결된 사후 인간 AD 뇌 조직에서의 single-nucleus RNA 시퀀싱을 통해, 효소 ACSL1 발현을 특징으로 하는 미세아교세포는 지질 방울 축적 증가 및 그에 따른 신경 독성과 관련이 있는 것으로 확인되었습니다.
2024년 Nature Communications에 게재된 논문에서 Haney 등은 실험실에서 배양한 미세아교세포를 이용한 연구에서, 아밀로이드 베타(Aβ)에 노출되면 ACSL1 발현이 유발되어 APOE4/4 의존적 방식으로 triglyceride 생성 및 지질 방울 (lipid droplet)이 축적된다는 것을 발견했습니다. Biotium의 LipidSpot™ 488를 이용하여, 섬유성 Aβ (fibrillar Aβ)로 처리/미처리한 APOE4/4 인간 유도 다능성 줄기 세포(iPS) 세포에서의 지질 방울의 형성 변화와, 섬유성 Aβ로 처리한 일차 쥐 미세아교세포에서 지질 방울 형성의 변화를 시각화했습니다. 뇌 조직의 면역 형광 실험에서 LipidSpot™ 488은 APOE 결핍 마우스 모델(그림 A, B)과 지질 방울 축적 미세아교세포(LDAM) 특정 조건 배지로 처리한 신경 세포에서 더 많은 지질체 양성 미세아교세포를 보여줍니다.
저자들은 AD 환자의 APOE4/4 유전자형이 미세아교세포에서 ACSL1 발현과 지질 방울 축적을 증가시켜, 이로 인해 염증성 상태와 식세포 기능 장애로 이어진다고 제안합니다. 이러한 지질이 많은 미세아교세포는 타우 단백질 인산화와 신경 독성을 유도하는 인자를 방출하여 APOE4와 같은 유전적 위험 인자가 미세아교세포에서 유해한 지질 축적을 촉진하여 AD 진행에 기여할 수 있음을 시사합니다. 미세아교세포에서 지질 대사의 역할을 이해하면 알츠하이머병의 근본 메커니즘에 대한 새로운 통찰력을 제공하고 특히 APOE4/4 유전자형을 가진 개인의 경우 치료를 위한 잠재적인 표적을 제시합니다.
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