체세포 불안정성에 의한 헌팅턴병의 CAG repeat
헌팅턴병이란?
전세계 사람들의 100,000명당 대략 2.7명의 유병률로, 심각하면서도 비교적 드문 신경퇴행성 질환으로 알려져 있습니다. 헌팅턴병은 유전성 질환으로, 일반적으로 30-40세 전후로 발병하며, 15년에 걸쳐 진행되다가 결국 사망에 이르는 희귀질환입니다. 돌연변이 헌팅턴 유전자에 의해 만들어진 헌팅턴 단백질은 뇌 신경세포를 파괴하여 운동, 정신, 인지 기능에 부정적인 영향을 미칩니다.
헌팅턴병의 치료
아직까지는 치료 및 예방할 수 있는 방법이 없습니다. 현재 FDA가 승인한 헌팅턴법 치료법은 단순히 임상 프로파일의 한 측면을 완화시키는 정도로 제한적입니다.
vesicular monoamine transport (VMAT) inhibitor인 테트로베나진(Tetrabenazine)과 듀테트라베나진(Deutetrabenazine)은 비자발적 경련을 특징으로 하는 운동 이상증인 무도병에 대한 FDA 승인 치료제의 주요 물질입니다.
Fluoxetine과 같은 항우울제와 Risperidone과 같은 비정형 항정신병약물을 포함한 기분 안정제 (mood stabilizer) 역시 헌팅턴병 환자에게 흔히 처방됩니다.
헌팅턴병에 대한 신경과학의 관점
HTT 유전자는 신체 어디에서나 발현되지만 헌팅턴병의 임상 프로파일은 기저핵 회로로 알려진 뇌 경로에서 돌연변이 HTT (mHTT)가 초기에 발현함을 보여줍니다.
중간 가시뉴런(medium spiny neuron, MSN)이라고 하는 선조체 GABA성 뉴런은 mHTT에 의해 스트레스를 받아 세포 사멸을 겪는 가장 초기 세포중 하나이며, 피질 glutamatergic projection neuron도 밀접하게 영향을 받습니다.
선조체 및 피질의 위축은 mHTT RNA와 단백질 응집체와 함께 헌팅턴병의 주요 특징입니다.
헌팅턴병의 유전적 관점
mHTT 유전자는 3개의 뉴클레오타이드 서열인 CAG가 불안정하게 반복되어 건강한 대립유전자와 차이를 보입니다. 이 뉴클레오타이드 서열이 35번 이상 반복 확장되어 허용 임계값 이상에 도달하면 유전자는 이제 돌연변이 전사체 및 단백질을 인코딩합니다. mHTT 유전자의 전사에서 생성된 mRNA와 단백질은 각각 poly-CAG 및 poly-Glutamine tract으로 인해 비정상적인 3차 구조를 형성할 수 있습니다. 비정상적인 HTT mRNA와 단백질은 전사 및 번역을 조절하지 않고 미토콘드리아 손상을 유도하고 핵-세포질 수송을 방해하여 세포 스트레스를 유발합니다. 더욱이, 정상 HTT 기능의 상실은 더 심각한 질병 진행을 발전시키고 세포 병리를 더욱 악화시킵니다. 궁극적으로 시간이 지남에 따라 세포 스트레스가 커져 apoptosis를 겪게 됩니다.
헌팅턴병의 체세포 불안정성
체세포 불안정성은 잘못된 DNA 복구의 결과로 mHTT 유전자에서 CAG 반복 영역이 시간이 지남에 따라 더 확장되는 현상입니다. DNA 복제 및 전사 동안 CAG 반복은 스스로 접혀 "slipped DNA"라고 하는 짧은 DNA hairpin/loop 구조를 형성할 수 있습니다. mismatch repair protein (불일치 복구 단백질)은 불일치한 slipped DNA 서열을 인식하지만 복구가 진행되는 동안 loop가 유전자 서열에 통합됩니다. 이 잘못된 불일치 복구가 세포에서 발생할 때마다 CAG 반복 영역이 더 커집니다. 이 과정이 체세포에서 발생함에 따라 체세포 불안정성이라는 용어가 만들어졌습니다. 특정 DNA 복구 단백질의 화성은 체세포 불안정성의 속도에 영향을 미치는 것으로 알려져 있습니다.
체세포 불안정성의 비율이 높을수록 모델 시스템에서 질병 진행이 더 빨라집니다. 또한 체세포 불안정성 비율은 세포 유형에 따라 달라지며, MSN 뉴런은 가장 높은 체세포 불안정성을 보이는 세포중 하나입니다.
Schematic summarizing CAG repeat expansion and instability in the mHTT gene and a potential therapeutic approach by targeting the DNA repair machinery. Adapted from Nakamori and Mochizuki (2021) Targeting expanded repeats by small molecules in repeat expansion disorders. Mov. Disord. 36 298.
헌팅턴병에서 표적 DNA 손상 복구
체세포 불안정성을 늦추거나 멈추면 질병 진행을 상당히 완화시킬 수 있으며, disease-modifying therapy로서 활용될 수 있습니다. 따라서 DNA 손상 복구 단백질은 헌팅턴병에서 새로운 약물 표적으로 관심을 받고 있습니다. MSH3/MSH2 복합체인 MutSb에 의해 생성된 잘못된 복구에 대해 nuclease FAN이 보호 작용을 하는 것이 연구되었고, 이러한 mismatch repair protein을 조절하기 위한 small molecule의 제약사에서 많이 연구되고 있습니다.
HDAC은 연구 모델에서 체세포 불안정성을 감소시키는 것으로 보고되었으며, 이러한 맥락에서 개발된 최초의 HDAC6 억제제인 종근당의 CKD504가 2018년 임상1상 시험에 도달했습니다.
In vitro 헌팅턴병 모델의 초기 보고서는 CAG 반복 확장속도를 늦추기 위한 Topoisomerase 1 및 tyrosyl-DNA phosphodiesterase 사용에 대한 추가 조사를 뒷받침합니다. Topoisomerase inhibitor는 이미 종양학에서 조합 요법으로 임상에 도달했지만 헌팅턴병에서의 효능과 내성은 추가 연구가 필요합니다.
헌팅턴병 연구를 위한 Small molecule 문의 : 고마바이오텍(주) (02-579-8787)